 特許第5924604号 |
特許第6256770号 |
出願・取得特許一覧 全て 全世界にPCT出願済みです。
口腔ケア組成物 特許第5747274号
口腔ケア組成物 特許第5924604号
組成物錠剤、顆粒状薬剤 特願2015-095075号
医薬品の製造方法 特願2015-122770号
歯痛を止める錠剤 特願2015-227257号
低体温改善剤 特願2016-070214号
口腔ケア組成物 特願2016-089763号
PCT/JP2016/002171 海外特許PCT出願済み
東京都外国出願費用助成金の申請で、満額 助成金採択されました！
28東中総知第159号
新規性、進歩性とも特許性が高い事、及び特許成立した場合の
国内外での影響が大きい事が証明されました。
ラクトフェリン ＋ リン酸化オリゴ糖カルシウムのカップリングとは
ラクトフェリンの由来と性質
1939年にデンマークで発見され、「ラクト＝乳」、「フェリン＝鉄を結合するタンパク質」から、1961年にラクトフェリンと命名されました。その名の由来どおりに鉄と結合しやすい成分です。
淡いピンク色をしており「赤いタンパク質」とも呼ばれていたこともあります。健康のためには、ぜひ摂取したい成分ですが、熱や酸に弱いという欠点があり、腸に届くまでに工夫が必要です。
ラクトフェリンは、母乳に最も多く含まれ、初乳では１リットル当たり約6グラム、出産後3週間までの常乳には約2グラム含まれています。その濃度は、牛の初乳の10倍もあります。人間の唾液中にも含まれていますが、加齢とともに低下していくことが判っています。
このようにラクトフェリンは、もともと体内に存在する成分なので、ラクトフェリン入りの健康食品やサプリメントは、子供からお年寄りまで安心して摂取できます。ラクトフェリンは、現在でも国内外の多くの学者によって、機能や構造が研究されている成分です。
その成分は、700以上のアミノ酸が結合した一本鎖のポリペプチドに、2、3個のシアル酸から成る糖鎖がくっついた、分子量約8万の鉄結合性糖タンパク質です。この糖タンパク質の鎖ロープ状が、二つの同領域を作り、その中に鉄が結合されます。
ラクトフェリンは、母乳以外にも、病原菌の入口となる目、口、鼻などの部位にも多く存在するため、抗菌、殺菌作用があると注目されてきました。
ところがラクトフェリンの摂取は、その熱と酸に弱い性質のため、成人の場合、胃液によって簡単に分解されてしまい、十分に効能を発揮できないことが判っており、
摂取が難しい成分とも言われます。ただし、赤ちゃんの場合は、胃の働きが未熟なので母乳から摂取できます
。
この極めて高分子のタンパク性生理活性物質は、今あらゆる食品、医療、美容のジャンルでその多機能多効果性が注目されています。
しかし、水生製剤への応用が非常に困難な物質であり、水中での安定化活性化が、あらゆるラクトフェリン開発者の目標でした。
また酸に弱い ラクトフェリン。だから 腸の中ではラクトバチルス属乳酸菌から鉄を奪うこともありません。これは裏返すと共生が出来ない為ともいえます。
ラクトバチルス属乳酸菌との共生、水中での安定活性化、これがラクトフェリンをリン酸化オリゴ糖カルシウムというカルシウムイオンで包み安定させる技術で可能となりました、これが弊社の特許となります。
ラクトフェリン、リン酸化オリゴ糖カルシウムの持つ力
ラクトフェリン等含有サプリメントの継続摂取によって、口腔、肌、胃腸のトラブル（下記リスト）が改善する体感効果を得られることがラクトフェリン学会で示されました。
| 口腔(9 項目) | 歯茎の腫れ、出血、口内炎、渇き(ドライマウス)、ネバネバ感、臭い、虫歯、歯痛、その他のトラブル |
| 肌(12 項目) | にきび、しみ、乾燥、毛穴の開き、べたつき、くま、しわ、肌のハリ、 ファンデーションのノリ、かゆみ、敏感肌、しっしん |
| 胃腸(6 項目) | 下痢、胃もたれ、胃の痛み、胃腸の膨満感、腹痛(含生理痛)、その 他のトラブル |
日本ラクトフェリン学会 第 5 回学術集会(2012 年 10 月 27 日、昭和大学で 開催)
第 15 回日本補完代替医療学会学術集会(2012 年 11 月 17~18 日、京王プラザホテルで開催)【口腔内炎症に対するラクトフェリンの作用】
一般に口腔内の炎症の進行とともに細菌の二次感染が認められるようになり、さら に症状を悪化させる結果となっている。また、舌や歯肉に水疱や潰瘍を形成する細菌が再発を繰り返すことが口内炎の重要な原因です。
このような口腔内炎症が起こったときにラクトフェリンは外分泌液中で著しく増加する。同時に 活性化した好中球は炎症部位へ素早く移動し、高濃度のラクトフェリンを放出する。
ラクトフェ リンには、きわめて強い鉄イオンのキレート作用（鉄を奪う作用）があり細菌の増殖に必要な鉄を奪うことによって静菌作用を示す一方、直接細菌の細胞壁を傷害することによって殺菌作用も示す。
【ＨＩＶ患者の口腔内カンジダ症に対するラクトフェリンの作用】
免疫能力の低下するHIV患者 では、口腔内カンジダ症に罹患すると初期では唾液中のラクトフェリンが著しく増加しカンジダの増殖を抑制する、しかし、慢性化している病変では、唾液腺によるラクトフェリンの分泌機能不全が生じ、ラクトフェリン濃度が減少する結果再びカンジダが増殖する。液性免疫機能が減弱しているHIV患者にとっては、局所における非特異的免疫は二次感染を防ぐ上で必要不可欠なもので、唾液中のラクトフェ リンの存在はその意味て興味深い。
【リン酸化オリゴ糖カルシウムの作用】
開発社グリコのこれまでの研究でリン酸化オリゴ糖カルシウムがミネラル補給やオーラルケア、スキンケアなどに有用な様々な機能を有することが確認されている。
基礎研究として歯の再石灰化を促すとの報告もなされている。
以上のようにラクトフェリンとリン酸化オリゴ糖カルシウムそれぞれの口腔内での作用ついての研究報告がされています。
いずれも継続摂取、口腔内に留めるということができればその効能を得られるとのものです。
錠剤に加工する商品化のご説明
「マウスメイト錠剤」開発の必要性（口腔内ケアをテーマとして）
ラクトフェリンとリン酸化オリゴ糖カルシウムは、口腔内ケアのためには口腔内に留めることが必要です、従い留めるためには錠剤とすることが必要でした。
ラクトフェリン学会の文章の抜粋です。（下記下線箇所が重要）
治験はラクトフェリン顆粒を一日120mgを2回、口中に水を含んで内服し、顆粒を水に溶かしながらウガイの要領で30～60秒間口中を往復させた後、飲み下してもらう法を採りました。投与期間は5～7日間です。βラクタム抗生物質の全身投与およびテトラサイクリンの局所投与は併用しませんでした。臨床的な評価は、ラクトフェリン治療後における歯肉の炎症および浮腫の程度です。結果は表２に示すように、ラクトフェリンは歯周炎患者における炎症および浮腫などの臨床的な他覚症状を明らかに改善する効果を示しました。
長年の臨床家としての体験からみて、歯周炎は発症原因を除去することなしには、自然治癒は認められません。ここに認められる改善効果は、ラクトフェリンに由来するものと思われます。さらに、予想の通り副作用はいっさい認められませんでした。 “局所の疼痛”“歯茎の腫れ”“浮腫による歯のぐらつき”などの自覚症状も、僅か１週間以内に過半数で改善されています。治療期間が短期間だったことを考慮すると、この改善効果は注目に値します。しかし経口投与したラクトフェリンは胃で短時間に消化されるため、口腔に保持してラクトフェリンを徐々に放出させる口腔貼付錠などの製剤的な検討が必要です。
リン酸化オリゴ糖カルシウムについても同様に、発明社のグリコが 全世界出願特許にて“ リン酸化オリゴ糖カルシウムは 口腔内に長く滞在させる必要 ”を訴求しています。
ガムに担持すれば、長く口腔内に滞在できますが、高齢者や寝たきりの方、ガムが詰まる恐れのある方、幼児、低年齢者歯周病患者、歯痛、歯髄炎等 口腔内疾患の方はガムを噛めません。ガムの形ではなく錠剤なら、高齢者や幼児も 無理なく口腔に止められる点で、マウスメイトを硬い錠剤としました。
以下グリコ社の特許での記述です。
発明の口腔内組成物は、口腔内に投与する際、ある程度の時間にわたって口腔内に滞留させることが好ましい。本発明の口腔内組成物を口腔内に滞留させる時間は、好ましくは約１０秒以上、より好ましくは、約３０秒以上である。さらに好ましくは約１分間以上であり、特に好ましくは約５分間以上である。１つの好ましい実施形態では約１０分間以上であり、さらに好ましい実施形態では約１５分間以上である。本発明の口腔内組成物を口腔内に滞留させる時間に特に上限はなく、例えば約１時間以下、約５０分以下、約４０分以下、約３０分間以下、約２０分間以下などであり得る。滞留時間が短すぎる場合には、象牙細管封鎖効果および歯質強化効果が得られにくい場合がある。
ジャパンモード社は、ラクトフェリン、リン酸化オリゴ糖カルシウムの両者を合わせて口腔に留めることを可能にした「マウスメイト錠剤」を開発、商品化致しました。錠剤に加工したことにより約１５分口腔に留めることが可能になりました。
更に特許として訴求の唾液の分泌が認められ、口腔に留めることと唾液の分泌により、大きく口腔内環境を改善できる画期的な食品での口腔ケア錠剤の商品化と言えます。
マウスメイト錠剤の容器 マウスメイト錠剤は下記のような用途に応じて１日３錠～４錠を食前食後または就寝前になめていただく必要があります。 従い外出時にも持ち歩きいただけるように、マウスメイト錠剤の容器は、バックに入れて持ち運びできる軽量樹脂容器入りとしました。
◎ 歯周病、口内炎、口腔乾燥症、歯痛等の口腔のトラブルを抱える方 ( 特に高齢者 )は、 ◎ 外出先での 歯の痛み、口内炎の痛み、乾燥症の症状が出た場合も、なめていただくと症状を抑え、改善化できます。
高齢者が飴の代わりに、マウスメイト錠剤をなめていただければ理想です。 飴は糖分ですので すぐに歯のう蝕化が始まり、溶け出したエナメルの下に病原性細菌が侵入します。 マウスメイト錠剤は、なめてすぐに唾液を分泌し、その唾液と溶けた成分が歯のエナメル成分と同様の再生素材のリン酸化オリゴ糖カルシウムと、 病原性細菌の侵入を阻止し歯の衛生環境を保つラクトフェリン等ですので、1日により多くマウスメイト錠剤をなめていただくのが理想となります。 |
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また、「歯痛を止める」効果の臨床試験も行い こちらは医療用医薬品の申請となります。
OTC医薬は、3〜4年で医療用医薬品は 5〜6年で臨床試験で承認まで持っていきます。
本特許組成物が医薬品承認を受けても、組成物全てが食品、および食品添加物ですので、
一部変えれば、食品としても継続して販売可能です。
出願・取得特許一覧 全て 全世界にPCT出願済みです。
口腔ケア組成物 特許第5747274号
口腔ケア組成物 特許第5924604号
組成物錠剤、顆粒状薬剤 特願2015-095075号
医薬品の製造方法 特願2015-122770号
歯痛を止める錠剤 特願2015-227257号
低体温改善剤 特願2016-070214号
口腔ケア組成物 特願2016-089763号
PCT/JP2016/002171 海外特許PCT出願済み
東京都外国出願費用助成金の申請で、満額 助成金採択されました！
28東中総知第159号
新規性、進歩性とも特許性が高い事、及び特許成立した場合の
国内外での影響が大きい事が証明されました。
また、上記特許群での医薬品申請は、ブロックバスターと言われる医薬品が崩壊していることも 大きな追い風です。
年間10億ドル以上を売り上げる「ブロックバスター」と言われる薬の多くは、80～90年代に開発され、それ以降、ほとんど生まれていません。新薬が生まれない第一の要因。それはがんやドライマウス、ドライアイ、アルツハイマー病など、発症のメカニズムがはっきりしていない病気を対象にしていることにあります。90年代に開発されたブロックバスター薬には、高コレステロールや高血圧など、いわゆる生活習慣病の薬が主流です。これらは、例えば高血圧であれば「血圧を上昇させるホルモン」など、ターゲットが明確になっているため、薬が作りやすいわけです。
つまり、複合要因で発症する ドライシンドローム症やガン、アルツハイマー等 では、ブロックバスターと言われる特効薬が生み出せなくなっているのです。
このため 全製薬会社が
過去薬の組み合わせでの 新薬開発にシフトしてきています！いまや新薬の開発は、とてつもなく「ハイリスク」なビジネスになってきているのです。
ジャパンモードは、この潮流にいち早くリーチし、食品素材の組み合わせで、本特許組成を抑え、唾液、涙が出ることを臨床で得て組成物特許出願、取得に至りました。
まず、食品素材の組み合わせで、各素材を最大%で取得した特許組成物に さらに
下記での医療用途出願特許を追加出願いたしました。
1、点眼薬 対応組成液
2.、点鼻薬 対応組成液
3、核剤コーティング 組成物及び 組成液
4、顆粒、粉体剤対応 組成物粉体
5、ジェル、ゲル、シロップ剤 添加物
特許出願を全て終えて、以下の特性を医薬品申請いたします。
①口腔に含むだけで 、唾液が湧き出す組成物錠剤で 第三種医薬品の申請
②急な歯痛の痛みを軽減できる特性で 医療用医薬品を申請
口腔に留めおく錠剤 マウスメイトの必要性とは
リン酸化オリゴ糖、ラクトフェリンは共に口腔に留めないと効果がありません。
口腔内には約700種の細菌が存在し、プラーク1mgには１億個以上の細菌が存在しています。
う蝕病原細菌として注目されているのは、強い酸を産生し病原性バイオフィルムの形成に深く関与するS.mutans、S.sobrinusといったMutans Streptococci（ミュータンス レンサ球菌群）や、非常に強い酸を出し自身も耐酸性の高いLactobacillus属などです。また歯根面のう蝕ではA. viscosus等も検出され、その関連性が注目されています。
歯周病原細菌は、う蝕以上に多くの細菌等が関与し、その同定も難しいと言われてきましたが、近年のめざましい研究成果によってさまざまな細菌の病原因子も明らかになってきました。歯周病原細菌の中で青字の3菌種、A.actinomycetemcomitans、P.gingivalis、T.forsythensisについては、さまざまな研究から強い関連性が判明し、1996 年の世界歯周疾患ワークショップで歯周病原細菌として認められたものです。その後、SocranskyらはP.gingivalis、T.fosythensisにT.denticola を加えた3菌種をRed Complex（レッド・コンプレックス）と呼び歯周病と強く関連する菌として分類しています。
口腔内で見られる日和見感染菌
■Candida albicans（カンジダ菌）
■Klebsiella pneumoniae（肺炎桿菌）
■Pseudomonas sp. （緑膿菌も含む）
■Staphylococcus aureus：MRSA（メシチリン耐性）; MSSA（メシチリン感受性）（黄色ブドウ球菌）
■Serratia marcescens（セラチア菌）
■Branhamella catarrhalis（カタル球菌）
■Haemophilus influenzae（インフルエンザ菌）
加齢と伴に変化するう蝕リスク
高齢者では、歯周病などにより歯肉の退縮がみられることがあります。そのために露出した根の表面は食べかすが歯顎部同様にたまりやすく、さらに酸に弱いためにう触になりやすくなりますので、露出した歯の根には注意が必要になってきます。また、運動能力の低下により、口の中の食べ物の移送がうまくいかなくなることもあります。さらに、加齢と伴に口腔内への関心が無くなったり、痛覚の低下により口腔内が不潔のまま放置されることがあります。
主な歯周病原因菌
■Porphyromonas gingivalis（慢性歯周炎）
■Tannerella forsythia （慢性歯周炎）
■Actinobacillis actinomycetemcomitans （侵襲性歯周炎、慢性歯周炎）
■Fusobacterium nucleatum （慢性歯周炎）
■Campylobacter rectus （慢性歯周炎）
■Prevotella intermedia （思春期性歯肉炎、妊娠性歯肉炎、壊死性潰瘍性歯周炎）
根面の露出と唾液分泌量の極端な低下が主因と言われる根面う蝕が急増していることです根面のエナメル質は薄いので、すぐに虫歯になります。
歯が残っている高齢化の大きな課題です。唾液が出れば、歯の再石灰化できますので、歯が弱って歯磨きできない高齢者の方も、マウスメイトなら 継続使用できます
下記はラクトフェリン学会の文章の抜粋です。
下記、箇所が重要となります。
治験はラクトフェリン顆粒を一日120mgを2回、口中に水を含んで内服し、顆粒を水に溶かしながらウガイの要領で30～60秒間口中を往復させた後、飲み下してもらう方法を採りました。投与期間は5～7日間です。βラクタム抗生物質の全身投与およびテトラサイクリンの局所投与は併用しませんでした。臨床的な評価は、ラクトフェリン治療前後における歯肉の炎症および浮腫の程度です。ラクトフェリンは歯周炎患者における炎症および浮腫などの臨床的な他覚症状を明らかに改善する効果を示しました。
長年の臨床家としての体験からみて、歯周炎は発症原因を除去することなしには、自然治癒は認められません。ここに認められる改善効果は、ラクトフェリンに由来するものと思われます。さらに、予想の通り副作用はいっさい認められませんでした。 "局所の疼痛""歯茎の腫れ""浮腫による歯のぐらつき"などの自覚症状も、僅か1週間以内に過半数で改善されています。治療期間が短期間だったことを考慮すると、この改善効果は注目に値します。しかし経口投与したラクトフェリンは胃で短時間に消化させるため、口腔に保持してラクトフェリンを徐々に放出させる口腔貼付錠などの製剤的な検討が必要です。
経口投与したラクトフェリンは胃で短時間に消化させるため、口腔に保持してラクトフェリンを徐々に放出させる口腔貼付錠などの製剤的な検討が必要です。
リン酸化オリゴ糖カルシウムも同様です。
リン酸化オリゴ糖カルシウムの 発明社である グリコが 全世界出願特許に
て下記、 ( リン酸化オリゴ糖カルシウムは 口腔内に長く滞在させる必要 )
を訴求しております。
ガムに担持すれば、長く口腔内に滞在できますが
高齢者や寝たきりの方、ガムが詰まる恐れのある方、幼児、低年齢者
歯周病患者、歯痛、歯髄炎等 全口腔内疾患の方はガムを噛めません。
下記、グリコが出願特許で リン酸化オリゴ糖カルシウムの口腔滞在の
必要を訴求しています。リン酸化オリゴ糖カルシウムは、ガムの形ではなく錠剤なら、高齢者や幼児も 無理なく口腔に止められる点で、マウスメイトを硬い錠剤としましたが、リン酸化オリゴ糖カルシウムは口腔に留める必要があったわけです。
発明の口腔内組成物は、口腔内に投与する際、ある程度の時間にわたって口腔内に滞留させることが好ましい。本発明の口腔内組成物を口腔内に滞留させる時間は、好ましくは約１０秒以上、より好ましくは、約３０秒以上である。さらに好ましくは約１分間以上であり、特に好ましくは約５分間以上である。１つの好ましい実施形態では約１０分間以上であり、さらに好ましい実施形態では約１５分間以上である。本発明の口腔内組成物を口腔内に滞留させる時間に特に上限はなく、例えば約１時間以下、約５０分以下、約４０分以下、約３０分間以下、約２０分間以下などであり得る。滞留時間が短すぎる場合には、象牙細管封鎖効果および歯質強化効果が得られにくい場合がある。
マウスメイト錠剤は、口腔で15分かけてゆっくり溶け出します。 口腔滞留時間が最も長い錠剤です。
口腔内で唾液が湧き出すことにより、ドライマウス症を軽減できるだけでなく
歯周病、口内炎、口腔乾燥症、歯痛等の口腔のトラブルを抱える方 ( 特に高齢者 )には、毎食後の酸による歯のう蝕化を防止し、口腔環境を整えることができます。
また、外出先での 歯の痛み、口内炎の痛み、乾燥症の症状が出た場合も、なめていただくと症状を抑え、改善化できます。
マウスメイト錠剤は、なめてすぐに唾液を出し、その唾液成分が歯のエナメル成分と同様の歯を再生するリン酸化オリゴ糖カルシウムと、病原性細菌の侵入を阻止し歯の衛生環境を保つラクトフェリン等、口腔内炎症が起こったときには, ラクトフェリンは外 分泌液中で著しく増加する. 同時に, 活性化し た好中球は炎症部位へ素早く移動し, 高濃度の ラクトフェリンを放出する 。ラクトフェ リンには, きわめて強い鉄イオンのキレート作 用があり, 細菌の増殖に必要な鉄を奪うことに よって静菌作用を示す一方, 直接細菌の細胞壁 を傷害することによって殺菌作用も示します。
マウスメイト錠剤での臨床試験での効能
1・虫歯の 歯痛を止める効果
2・初期の虫歯を、治癒する効果
3・口内炎を治癒する効果
4・歯の裏側の歯垢を舌で擦るだけで取り去る効果
5・舌のネバネバや口腔内のネバネバを取り去る効果 (病原細菌のバイオフィルム除去)
上記の効果が期待できると思われます。
特に、海外旅行での 急な歯痛を抑える効果や、初期虫歯を治癒する効果は絶大と思われます。
歯の医療費が高い 海外には必需品となります。
また、小さなお子様の初期虫歯は、歯医者に行かなくても治癒できる可能性ありです。
上記、効果についての正式な治験結果が得られれば、マウスメイトは唾液が湧く以外に大きく5点が訴求できることになります！
1・海外旅行での急な歯痛に！歯痛止めとして！
2・初期の虫歯はマウスメイトだけで歯を再石灰化し治癒！( 酷い虫歯も痛みを止め、再石灰化により症状を軽減します)
3・歯痛、口内炎等口腔の痛みを取り去る！
4・厄介な病原細菌のネバネバ物質(バイオフィルム)を取り去る！
5・歯の裏側の歯垢を 舌先だけで除去！
たんぱく質と糖が結びつくとどうなるのか、この意味は、肌のハリを保っているコラーゲン繊維の構造を破壊する生体反応だということです。
血液中に糖が沢山あると、ブドウ糖分子がたんぱく質と結合してコラーゲンを硬くさせてしまいます。さらに過剰な糖はコラーゲンを壊して肌を老化させてしまいます。肌を構成する組織のうちの70%はコラーゲン＝たんぱく質、つまり加齢により目に見えて現れてくる、くすみ・たるみ・黄ばみ・ハリのなさ・・・など、実は細胞のキャラメル化が原因のことが多いというわけです。「糖化により生じる老廃物が皮膚の細胞に溜まり、くすみや黒ずみの原因となって肌の透明感は失われます。AGE自体が褐色なので、肌も黄色っぽく、くすんでしまうわけなのです。肌の内部では、真皮のコラーゲンたんぱくやケラスチンファイバーなどのたんぱく質が破壊され、糖化してしまってAGEが溜まる、つまり"コゲた"状態になると、たんぱく質同士が固まって弾力がなくなり、ハリも失われてしまうというわけです。しかもAGEは一度作られると加齢と共に分解されにくくなります。
糖化は組織の老化を加速し、加齢とともにAGEが溜まり、結果的に病気にもつながる。血液中のブドウ糖値が高い状態が続くと起こってしまいます。ブドウ糖分子がたんぱく質と反応して結合すると、コラーゲンが固まって組織自体が硬くなり細胞間の連絡が悪くなる。糖化してしまったたんぱく質が関節や筋肉の結合部に(もちろん皮膚にも)溜まってしまい、身体はコチコチに硬くなるわけです！健康的なコラーゲンには弾力がありますが弾力は糖化によって失われてしまうのです。
AGEは、2通りのしくみで体内に溜まっていきます
一つ目は、体内でつくられるAGE
血中のブドウ糖が過剰になってあふれ出すと、人間の体の細胞や組織を作っているタンパク質に糖が結びつき、体温で熱せられ「糖化」が起きます。こうして「タンパク質と糖が加熱されてできた物質＝AGE」ができるのです。
体内のタンパク質が糖化しても、初期の段階で糖の濃度が下がれば元の正常なタンパク質に戻ることができます。しかし高濃度の糖がある程度の期間さらされると、毒性の強い物質に変わってしまい元には戻りません。
二つ目は外部からの摂取によるＡＧＥ
身近な加工食品の中にも多種のＡＧＥが少なからぬ量存在しています。パン、ビスケット、味噌、醤油、日本酒、ビール、ココア、ワインなどの食品の茶褐色画分の多くが、ＡＧＥ に起因するものです。 ＡＧＥの産生量は、加工時の温度、ｐＨ、溶解酸素濃度などによって規定されます。これら、加工食品中のＡＧＥの多くが消化管内で消化および分解され、身体の中へ吸収されます。摂取したＡＧＥのうち６～７％が生体内に留まると試算されています。腎臓病患者では、ＡＧＥの排泄が進まないために、生体内に留まる割合が高くなることが報告されています。このことから、食物性（つまり外来性）ＡＧＥが、身体の中で、生体作用物質ＡＧＥとして機能する可能性があることが示唆されています。糖尿病では終末糖化産物（ＡＧＥ）が生体作用物質として挙動し、一部のＡＧＥでは毒性を示すことも知られています。
AGEが血管に蓄積すると心筋梗塞や脳梗塞、骨に蓄積すると骨粗しょう症、目に蓄積すると白内障の一因となり、AGEは美容のみならず、全身の健康に影響を及ぼしていると言えます。体のあちらこちらで深刻な疾病を引き起こすリスクとなるAGEを体内に溜めない生活・減らす生活を送ることが大切です。
身体は食べ物で作られるので、カロリーより栄養を考えて、バランスの良い食事を心がけるのも大切な事ですが、理想と現実はなかなかギャップもあります。しかも、残念ながら皮膚への栄養は最後の最後。まずは生命維持を優先させ、栄養は内臓から使われ始めます。ですからﾊﾞﾗﾝｽのよい食事も大切ですが、肌には外からのケア、つまりスキンケアが必要というわけです。
ＡＧＥ（ＡＧＥｓ、エイジス、エイジズ）の解説
AGE（ａｄｖａｎｃｅｄ ｇｌｙｃａｔｉｏｎ ｅｎｄｐｒｏｄｕｃｔｓ ＡＧＥ、またはＡＧＥｓ）終末糖化産物、後期糖化生成物などと訳される。タンパク質の糖化反応（メイラード反応）によってつくられる生成物のこと。最近の研究から、人類の身体のさまざまな老化に共通の物質（より正確に言えば、生体化学反応による生成物）が関わっていることがわかってきた。それがAGEである。現在判明しているだけでも、AGEには数十種類もの化合物があり、それぞれが多種多様な化学的性質を有する。タンパク質の糖化により、このAGEが生じる過程で、「アマドリ化合物」（アマドリ転位生成物、前期生成物）を経由する糖の過剰摂取、運動不足、喫煙などで生成が進む。体内AGEは糖尿病性合併症、動脈硬化、骨粗しょう症、後縦靭帯骨化症、筋委縮、関節リウマチ、加齢黄斑変性、非アルコール性脂肪肝炎、インスリン抵抗性、歯周病、アルツハイマー病、神経変性疾患、皮膚疾患、皮膚老化などのさまざまな疾患の発症に関与する。体内AGEを溜めないためには、糖質制限、運動、禁煙のほかにも、ファーストフード禁止などが求められる。
糖化反応と最終糖化産物（ＡＧＥ）
糖分は長期にわたって存在すると、糖のまわりに存在するタンパク質に糖分がくっつき、離れにくくなることが知られており、これを糖化反応と呼びます。
代表的なたんぱく質の糖化したものは、ヘモグロビンＡ１ｃ（ＨｂＡ１ｃ）です。これは、血糖コントロール指標のゴールドスタンダードであり、広く糖尿病臨床の場で、使用しています。タンパク質だけでなくいろいろなものが糖化されてさらに酸化や分解もおこり、最終糖化産物（ＡＧＥ）というものができることが解明されています。
組織内のＡＧＥの病態の研究等
このＡＧＥが血管内や組織に蓄積し、糖尿病性合併症を発症させたり、進展させたりすることが最近明らかにされてきました。健康で潤いのある肌（角層）の形成に関与するタイトジャクション（ＴＪ）とＣａイオンの働き
タイトジャクション（ＴＪ）とＣａｲｵﾝの関係
表皮の顆粒層の細胞同士を密着させているタイトジャンクション（ＴＪ）が、角層の形成に 必要なカルシウムイオン(以下 Ca イオン)流出をブロックし、表皮の顆粒層の Ca イオン分布の均衡を保つ働きをしていることが発見されました表皮ＴＪは顆粒層と呼ばれる細胞に見られますが、Ca イオンも同じく顆粒層に多く存在していることが確認されて います。しかし、なぜ Ca イオンが顆粒層に多く存在しているかはわかっていませんでした。今回、ＴＪが顆粒層の Ca イオン流出をブロックし、Ca イオン分布の均衡を保っていることを発見したことで、Ca イオンが顆粒層に多く存 在している謎が解明できました。さらに、ＴＪが正常に機能すれば、Caイオン流出がブロックされ、健康でうるお いのある肌(角層)を形成する可能性が高いこともわかりました。
T J の働きについて
TJ(密着結合)は、隣り合う細胞同士をぴったり密着させている構造で、水や物質が細胞間隙を透過するのを防ぐ働きをします。 腸管、肝臓、尿細管、血管などの内壁ではTJが発達しています。ヒトの表皮細胞を用い、細胞の間を Ca イオンがどれだけすり抜けるかを調べる実験を行うと、細胞がTJを形成していない時は、 形成している時と比べて Ca イオンが約 6 倍も多く透過していました(2007 年米国研究皮膚科学会で報告)。次に正常にTJを形 成した細胞に薬剤を加えてTJの機能を低下させると Ca イオンの透過が増し、薬剤を除いてTJの機能を正常に戻すと Ca イオン の透過も正常レベルに戻ることがわかりました。同様の現象は、Ca イオンをはじめとする物質の移動を追跡できる方法を用いてヒ トの培養皮膚モデルでも確かめられました。このことから、TJが正常に機能することで、Ca イオン流出がブロックされることが 確かめられました。
Ca イオンの働きについて
Caイオンは、表皮・顆粒層に多く分布し、表皮細胞が分化・成熟して、健康でうるおいのある肌(角層)を形成するために必要 な成分であるといわれています。細胞が角層細胞に変化するためのスイッチのような役割を果たします。Ca イオンが少ないと、細 胞の分化が不完全で、健康でうるおいのある肌(角層)が形成されないと考えられています。
ＡＧＥと高い結合性を有するラクトフェリン、
親水溶性のリン酸化オリゴ糖カルシウムとカップリングしたラクトフェリンが最適
ラクトフェリンがＡＧＥと高い結合性を有することは早くから知られていましたが、その詳細な研究成果が発表されるようになったのは１９９０年代からです。ラクトフェリンは、ＡＧＥに結合する２つのドメインを有し、それらは１７個から１８個のアミノ酸のループであることが分かっています。このループの端にはそれぞれシステインが付いていることから、システインループと呼ばれることもあります。このループは、著しい親水性を呈することが分かっており、他のＡＧＥに比較的結合しやすいペプチドであるライソザイムやディフェンシンなどの結合部位も同様に高い親水性を示すことから、ＡＧＥとタンパク質あるいはペプチドとの結合には親水性環境が有利であることが示唆されています。
ラクトフェリンとＡＧＥの結合には、この親水性環境を有利にする100ccの水に70ccも溶解するリン酸化オリゴ糖カルシウム とカップリングしたラクトフェリンが最適です。ジャパンモード社の特許による組成物の組み合わせがこれに当たります。
ラクトフェリンとＡＧＥが結合するとＡＧＥ物質はラクトフェリンの中に取り込まれてることによって、終末糖化物質の悪さが抗糖化作用により無くなるものです。
【従来の技術】
ラクトフェリンは、ヒトや牛などの乳や涙液に含まれているタンパク質であり、抗菌作用やリンパ球の増殖作用などの薬理作用を有することが知られている。また、優れた角膜実質細胞増殖促進作用を有し角膜障害治療剤として有用であること。創接着強度の強化作用を有し術後乱視予防剤として有用であること。およびムチンを含んだタンパク質の産生に対し優れた促進作用を有しムチン産生促進剤として有用であることがそれぞれ報告されている。
また、ラクトフェリンの様なタンパク性生理活性物質は、製造技術等の進歩により量産が可能となり、医薬として利用することが盛んに研究されるようになった物質である。
また、肌細胞で作った膜を引っ掻いて傷口を作った後にラクトフェリンを作用させると、傷口を塞ぐように肌細胞が活性化されることが発見され、2007年に「国際ラクトフェリン学会」で発表された。
「皮膚線維芽細胞」は、肌のハリや弾力のもととなるコラーゲン、エラスチン、ヒアルロン酸を作り出す源となる細胞であり、 線維芽細胞が活発に働いている間はコラーゲン、エラスチン、ヒアルロン酸の新陳代謝がスムーズに行われ、ハリと弾力のある瑞々しい肌を保つ
しかし、老化や紫外線などのダメージにより、線維芽細胞が衰えて働かなくなると、新陳代謝は鈍り、コラーゲンやエラスチンが変性することで弾力を失い、ヒアルロン酸が失われることで水分が減少してその結果、真皮組織は緩んだ状態となり、皮膚にシワやタルミが表れる。つまり、ドライスキン症は、真皮の中で活発に働きまわる線維芽細胞の減少が要因といえる。ドライスキン症の肌ににラクトフェリン溶液を塗布すると、上記のコラーゲン、エラスチン、ヒアルロン酸の産生に有効であることが証明されている。 ラクトフェリンで肌のハリ・弾力が改善し、しわが改善されることは、ラクトフェリンが細胞にあるラクトフェリンレセプター（受容体）と結合し、肌ダメージを修復するシグナルを伝達していることを示している。
【本特許が解決しようとしている課題】
しかしながら、一般的にタンパク性生理活性物質は、通常の低分子合成化合物と比較すると不安定であり、水中の溶解性も悪く水性製剤への応用が非常に困難な物質である。
特に、安定性いおいては科学的要因による分解、脱アミド化、二量体化、酸化等や物理的要因による相移転、非共有結合的凝縮、吸着等の問題点があり、水性製剤における安定性を保持することは難しいとされている。
ラクトフェリンの場合においても、これを水溶液として長期保存したとき、分解や凝集等によりラクトフェリンの含有量が著しく低下するという問題点がある。このように化粧水、医薬品として有用なラクトフェリンを水溶液中で安定化させ、長期間保存可能な水性製剤を開発することは非常に意義のあることである。
【課題を解決するための手段】
本発明者等は、長期間保存可能なラクトフェリンの水性製剤を開発するため、種々の添加剤の配合について検討した結果、添加剤として多価の無機酸もしくは有機酸又はそれらの塩を配合することで水溶液中でのラクトフェリンの安定性が向上することを見出し本発明を完成するに至った。
すなわち本発明は、多価の無機酸もしくは有機酸またはそれらの塩を含有することを特徴とする、安定性を向上させたラクトフェリンの水性製剤に関するものであり、具体的に言えば、リン酸化オリゴ糖カルシウムが最も適した素材であることを発見したものである。
本発明は又ラクトフェリンの水溶液にリン酸化オリゴ糖カルシウムを添加することによるラクトフェリンの安定化方法に関するものである。
特にグリコ社製リン酸化オリゴ糖カルシウムは、種々のｉｎｂｉｔｒｏ試験において、リン酸化オリゴ糖カルシウム添加による人表皮ケラチノサイトの文化促進やタイトジャクソンの「形成促進、並びに角質状態、バリア機能、皮膚水分に関与する遺伝子の発現上昇が確認されている。更に角層関連遺伝子の発現促進も確認されている。正常ヒト表皮ケラチノサイトをリン酸化オリゴ糖カルシウム添加培地で２４時間培養し、種々の遺伝子に関する発現解析を行ったところ、リン酸化オリゴ糖カルシウムの添加により角層状態、バリア機能、表皮水分に関与する遺伝子の発現上昇が確認された。
りん酸オリゴ糖カルシウムは、タイトジャクション形成促進によるバリア機能向上だけでなく、角層状態や保湿機能の向上にも関与しうることが示唆される。肌荒れ気味の女性（２２～５２歳、２１名）が顔面部へ２％リン酸化オリゴ糖カルシウム水溶液を１日２回、２ヶ月間塗布した結果、塗布開始時との比較で経上皮水分蒸発量（ＴＥＷＬ）が有意に低下するとともに角層水分量が有意に増加した。肌レプリカの画像解析ではキメの改善が認められた。更にテープストッピングによる角層細胞解析では重層剥離率の有意な低下が認めらるとともに、角層細胞面積の２０歳代での増加、４０～５０歳代での有意な減少を認めた。リン酸化オリゴ糖カルシウムの皮膚適用により、保湿効果、バリア機能改善効果、ターンオーバー正常化効果等期待される。
このように、リン酸化オリゴ糖カルシウムは、単体でもドライスキン症への効果が期待できるが、ラクトフェリンを安定化活性化させる物質としてもその効果が抜きん出ており、かつ、上記の肌のラクトフェリン作用との結合により、より高い相乗効果が生み出せるものと言えます。
弊社はこの発見からラクトフェリンとリン酸化オリゴ糖カルシウムの結合体を活用した、新たなニーズに応えられる質の高い化粧品の開発を後押しすべく、本事業を推進してまいります。
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